Terjangkit oleh kutukan mematikan, pejuang muda Ashitaka berkelana menuju barat untuk mencari penyembuh kutukannya. Di sana, ia terbentur ke dalam sebuah konflik antara Lady Eboshi dan orang-orang dari Kota Besi dengan Princess Mononoke, seorang gadis yang dibesarkan oleh serigala dan tidak akan berhenti untuk mencegah manusia dari menghancurkan hutan tempat tinggalnya, beserta makhluk-makhluk yang tinggal di dalamnya.